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“九、五”国家科技攻关项目
2013年09月30日    hanfang    1934 次点击

  

 

  
联合用药治疗矽肺远期疗效临床研究
李德鸿1张翠娟1钟毓娜1刘平生1倪为民2杭燕静2周泽深3 王飞云3
赵文华4 孙金英4刘幕珍5唐德环5曾晓燕6王兴菊6王志旦7蒋荣兴7
 
1中国预防医学科学院劳动卫生与职业病研究所 2上海市杨浦区中心医院
3上海市职业病医院 4大连市劳动卫生 5北京市劳动卫生职业病研究所
6铁道部第二工程局职工医院 7江苏省无锡市矽肺治疗中心
 
        我国“8.5”规划期间,矽肺治疗措施及效果评价研究被列为国家科委重点攻关项目实施,已取得了预期效果,达到了减少单药剂量、降低副作用、提高疗效的目的。本研究作为“9.5”科技攻关课题是在“8.5”治疗研究的基础上,进一步观察联合用药治疗矽肺的远期疗效,探讨维持治疗方案。
研究对象和方法
1病例选择及分组
        临床研究治疗病例为经过”8.5”期间2年系统治疗后已停药2年的病例,以停药2年后即“9.5”疗前的X胸片为依据,有进展的病例再按“8.5”治疗方案进行复治,为全量复治组;稳定病例随机分为二组,一组用维持量治疗,另一组继续停药观察治疗4年后的远期疗效。对照组仍为“8.5”治疗时对照组的全部矽肺病例。
2治疗方案
        所有病例都进行6疗程(2年)的治疗观察,每个疗程3个月,停药一个月再进行下一疗程治疗观察。
1)全量复治组:根据治疗药物不同再分为三组,治疗方案同“8.5”治疗方案:
A“汉甲+磷酸羟哌”组:汉甲200mg/天,每周服药6天;磷酸羟哌0.5g/周。
B“汉甲+克矽平”组:汉甲200mg/天,每周服药6天;1%克矽平144ml在纤维支气管镜直视下滴注,每年滴注一次。
C“柠檬酸铝+磷酸羟哌”组:柠铝20mg,每周肌肉注射1次:磷酸羟哌0.5g/周。
2)维持量治疗组:
A“汉甲+磷酸羟哌”组:汉甲300mg/周,每周一分3次口服;磷酸羟哌0.5g/周。
B“汉甲+克矽平”组:汉甲300mg/周,每周一分3次口服;1%克矽平144ml在纤维支气管镜直视下滴注,每年滴注一次。
3)停药观察组与对照组口服安慰剂(Placebo4片,每周一口服。
3观察指标
1)呼吸系统症状包括咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难,以“+”、
-”符号记录其有无及严重程度,疗效评价以显效、好转、稳定、加重表示,判定方法同“8.5”治疗。同时记录感冒和呼吸系统感染的发生次数。
2X线胸片:摄片、读片及记录方式同“8.5”,以明显好转、好转、稳定、进展进行疗效判定;X线胸片疗效判定由专家组集体阅读。
3)肺功能:疗前及246疗末测定FEV1FVC,以实测值比预计值的百分数分别记录。
4)生化指标为血清铜蓝蛋白(CP),检查方法及要求同“8.5”治疗。
5)其他实验室检查:血像、尿常规、心电图、BUNALT等在疗前、第2疗程和第6疗程结束时检查。
结果
1治疗病例基本情况
       本研究从“8.5”治疗研究病例中选出单纯矽肺病人150例,其中治疗组 100例,对照组50例。“汉甲+磷酸羟哌”方案的全量组、维持量组及停药观察组分别为212122例;“汉甲+克矽平”方案的全量组、维持量组及停药观察组分别为667例;“柠檬酸铝+磷酸羟哌”治疗方案只有一个全量组,共17例病人。治疗组平均年龄59.4±10.4年,平均工龄14.3±9.0年。对照组平均年龄61.2±9.3年,平均工龄16.7±10.6年。治疗组疗前病情进展为快、慢、稳定的比例分别为41%52%7%;对照组分别为40%52%8%;治疗组IIIIII期矽肺所占比例分别为24%59%17%,对照组分别为16%70%14%(见表1)。
1远期疗效病例基本情况
组别
例数
尘肺期别
进展情况
I
II
III
稳定
对照
 
50
8
35
7
20
26
4
 
 
 
 
 
 
 
 
 
汉甲+磷酸羟哌
全量
21
4
12
5
15
5
1
维持
21
6
11
4
7
11
3
观察
22
4
14
4
9
12
1
 
 
 
 
 
 
 
 
 
汉甲+
克矽平
全量
6
0
4
2
6
0
0
维持
6
4
2
0
1
5
0
观察
7
4
3
0
3
4
0
 
 
 
 
 
 
 
 
 
柠铝+磷酸羟哌
17
2
13
2
0
15
2
小计
对照组
50
8
35
7
20
26
4
治疗组
100
24
59
17
41
52
7
合计
150
32
94
24
61
78
11
2临床症状
        2示经过6个疗程后,呼吸系统症状的有效率(显效和好转的百分数)以及感冒、呼吸道感染的好转率(感冒、感染的发生次数以年计比疗前减少2次以上视为好转)。咳嗽、咳痰的有效率个治疗组均高于对照组,但只有“汉甲+克矽平”的维持量组及“柠檬酸铝+磷酸羟哌”组有显著性差别。胸痛及呼吸困难的有效率“汉甲+克矽平”的全量组也高于对照组。
2 远期疗效病例呼吸系统症状及上呼吸道感染有效率(%
组别
例数
咳嗽(%
咳痰(%
胸痛(%
呼吸困难(%
感冒(%
感染(%
对照
 
50
6.0
0
12.0
8.0
22.0
10.0
 
 
 
 
 
 
 
 
 
汉甲+磷酸羟哌
全量
21
14.3
4.16
9.5
4.8
38.1
9.5
维持
21
14.3
14.3
4.8
19.1
14.3
4.8
观察
22
22.7
18.2
9.1
4.6
27.3
13.6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
汉甲+
克矽平
全量
6
33.3
16.7
16.7
50.0
 
 
维持
6
50.0*
33.0*
16.7
50.0
 
 
观察
7
0
0
14.3
28.6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
柠铝+磷酸羟哌
17
23.5*
11.8*
0
5.9
 
 
*Fisher 精确检验 P<0.05
        3示临床症状综合评价情况,显示无论经“8.5治疗后继续停药观察或“9.5”进行复治病例,绝大部分均病情稳定,各治疗方案均没有出现病情加重病例。用综合评分法可见汉甲+羟哌及汉甲+克矽平维持量组积分有明显差别,分别为4.34.5,对照组积分为3.6。汉甲+羟哌全量组积分偏低(4.1)与该组均为稳定病例有关。
3 症状综合疗效评价

组别
观察
例数
好转
稳定
加重
平均得分
例数
%
例数
%
例数
%
对照
 
50
0
0
47
94.0
3
6.0
3.6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
汉甲+磷酸羟哌
全量
21
0
0
21
100
0
0
4.1
维持
21
2
9.5
19
90.5
0
0
4.3*
观察
22
3
13.6
19
86.4
0
0
4.3*
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
汉甲+
克矽平
全量
6
1
16.7
5
83.3
0
0
4.4
维持
6
2
33.3
4
66.7
0
0
4.5*
观察
7
0
0
7
100
0
0
3.8
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
柠铝+磷酸羟哌
17
0
0
17
100
0
0
4.0

*和对照组比,P<0.05
3 X射线影像学改变
        4示在“8.5”结束时(94年)、停药2年后(96年)及“9.5结束时(98年)的X线疗效评估结果。从表中可以看出,“8.5治疗后的好转病例,在停药2年后都有进展,少数保持了稳定,98年治疗后好转率上升。
      “汉甲+磷酸羟哌”的全量组的好转率在94年为19.1%96年降低为098年升至23.8%,而进展率在94年为14.3%96年停药后升高为71.4%,再治疗后98年又降低至42.9%。维持量组94年好转率19.1%96年降低至098年再治疗后好转率稳定在4.8%,而进展率停药后从94年的4.8%升至14.3%,再治疗后进展率又降至9.5%。观察组94年好转率为4.6%96年降低为098年又升至4.6%,而进展率94年为18.2%,停药2年进展率仍保持在22.7%,再停药二年则升高到36.4%。说明治疗二年后连续停药4年时间太长,期间应该给与再治疗。“汉甲+克矽平”的全量组94年好转率为66.7%96年降低为098年升至33.3%,而进展率在94年为096年停药后升高为66.7% 98年降低至33.3%;维持量组在94年、96年、98年三个时点的好转率均为0,稳定率94年为100%,停药后降至83.3%98年再治疗继续降低至50.0%,而进展率逐步由94年的0升至9616.7%9850%;观察组96年好转率和进展率均为098年停药4年后好转率仍为0,进展率升至28.6%,但稳定率94年为85.7%96年停药2年后为100%,而停药4年后降低至71.4%
        “柠铝+磷酸羟哌”组94年好转率35.4%96年降至098年再治疗后回升至5.6%。进展率94年为096年停药后升至11.8%98年再治疗后又降为0
         对照组的好转率、进展率和稳定率在949698年变化不大。
4 85”疗末、停药2年及“95”疗末X线影响疗效观察

组别
观察例数
好转率%
稳定率%
进展率%
85
疗末
停药2
95
疗末
85
疗末
停药2
95
疗末
85
疗末
停药2
95
疗末
对照
 
50
2.0
0
0
64.0
60.0
68.0
34.0
40.0
32.0
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
汉甲+磷酸羟哌
全量
21
19.1
0
23.8
66.7
28.6
33.3
14.3
71.4
42.9
维持
21
19.1
0
4.8
76.2
85.7
85.7
4.8
14.3
9.5
观察
22
4.6
0
4.6
77.3
77.3
59.1
18.2
22.7
36.4
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
汉甲+
克矽平
全量
6
66.7
0
33.3
33.3
33.3
33.3
0
66.7
33.3
维持
6
0
0
0
100
83.3
50.0
0
16.7
50.0
观察
7
14.3
0
0
85.7
100
71.4
0
0
28.6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
柠铝+磷酸羟哌
17
35.3
0
5.9
64.7
88.2
94.1
0
11.8
0

4呼吸功能及生化指标测定
        5%FEV1和血清铜蓝蛋白(CP)疗前、疗后的改变。%FEV1CP为疗程结束与疗前的% FEV1差值。表中可见,对照组%FEV1的均数为
-0.89±18.6,即二年观察过程中肺通气功能有降低,而治疗组后“汉甲+磷酸羟哌”的全量、维持、停药观察组和“柠铝+磷酸羟哌”组分别为2.36±13.63.4±11.84.5±16.33.7±17.6,可见治疗后肺功能有不同程度的升高,但差别无统计学意义。此外,对各组治疗前、后的% FEV1比较差别也无统计学意义。CP无论对照组和治疗组改变都很小,没有实际意义。
5 治疗前后呼吸功能(% FEV1)和血清铜蓝蛋白(CP)的改变
组别
例数
%FEV1
CP
对照
 
50
-0.89±18.6
0.05±0.59
 
 
 
 
 
汉甲+磷酸羟哌
全量
21
2.36±13.6
-0.30±0.17
维持
21
3.4±11.8
-0.16±0.18
观察
22
4.5±16.3
0.06±0.29
 
 
 
 
 
汉甲+克矽平
全量
6
0.8±15.8
0.17±1.42
维持
6
1.1±25.4
-0.39±1.00
观察
7
-6.7±16.2
-0.50±0.98
 
 
 
 
 
柠铝+磷酸羟哌
17
3.7±17.6
0.11±0.72
%FEV1CP分别为每个病例疗后与疗前%FEV1CP差值之均值。
        6示药物副作用发生情况。“汉甲+磷酸羟哌”和“汉甲+克矽平”治疗组各有5例和7例发生色素沉着。窦性心动过缓在“汉甲+磷酸羟哌”和“汉甲+克矽平”的全量和维持量组的发生率均高于对照组,但只有“汉甲+磷酸羟哌”全量组与对照组有显著性差别。这些主要是汉甲的副作用,和以前观察的结果是一致的,但均不影响继续治疗。
6不同药物副作用的发生情况(例数)
组别
例数
色素沉着
窦性心动过缓
皮肤瘙痒
对照
 
50
0
4
0
 
 
 
 
 
 
汉甲+磷酸羟哌
全量
21
3
8
1
维持
21
2
4
1
观察
22
0
5
0
 
 
 
 
 
 
汉甲+克矽平
全量
6
5
1
0
维持
6
2
0
0
观察
7
0
0
0
 
 
 
 
 
 
  柠铝+磷酸羟哌
17
0
1
0
讨论
        在“8.5”联合用药治疗矽肺的研究中,采用了“汉甲+磷酸羟哌”、“汉甲+克矽平”、“柠铝+磷酸羟哌”的治疗方案,进行了6个疗程2年的治疗,治疗效果是肯定的。三种方案对呼吸系统症状的好转率均高于对照组,X线胸片的好转率分别为11.8%9.4%5.5%,而对照组无好转病例。联合用药减少了较大剂量单一用药时的副作用。这些研究结果提示我们进一步考虑,在联合用药治疗后,疗效能持续多久?停药2年后继续治疗或药物减量治疗是否仍然有效?
        本研究选择“8.5治疗的矽肺病例,根据病情进展情况设立全量组、维持量组、停药观察组,目的是要继续追踪观察“8.5”治疗病例停药2年后再进行复治及应用小剂量(维持量)的治疗效果和继续停药的远期疗效。
        从症状的好转率看,各用药组对咳嗽、咳痰症状有一定的缓解作用,尤以“柠铝+磷酸羟哌”及“汉甲+克矽平”作用明显。“汉甲+磷酸羟哌”的停药观察组在停药4年后咳嗽、咳痰的好转率仍高于对照组,说明“汉甲+磷酸羟哌”有一定的远期疗效。
       比较疗前与疗后%FEV1值,各治疗组治疗后%FEV1均较疗前升高,“汉甲+磷酸羟哌”停药观察组治疗后%FEV1也较疗前升高,而对照组较疗前低,说明药物对呼吸功能一定的改善作用,并有一定的远期疗效。
         从“8.5”治疗后到“9.5”治疗后的一系列X线胸片改变的疗效评价结果可见,无论“8.5”期间采取何种治疗方案,停药2年后病情多有所进展,但仍有相当部分病例X线仍可保持稳定。说明经过2年的治疗,停药2年仍可在一定程度上保持疗效。
        “汉甲+磷酸羟哌”各组停药后进展率增高,再治疗时全量组进展率低,好转率恢复到停药前水平,而维持量组进展率变化不大,停药组进展率继续增加,说明汉甲+磷酸羟哌”停药后再治疗有效,以全量治疗效果好,不治疗病变将继续进展。“汉甲+克矽平”全量组再治疗有效,而单一用汉甲维持量无效。“柠铝+磷酸羟哌”组停药后好转率降低而进展率增加,而再治疗后好转率回升而进展率降低,说明“柠铝+磷酸羟哌”复治有效。此外,由于该组病例均为进展慢和稳定的病人,稳定率增高也说明治疗是有效的。这些结果表明,对矽肺病例应该坚持长期治疗,治疗间隔时间不应过长。同时证明用小剂量维持维持治疗是有效的和可行的临床治疗方法之一。
总结
1本研究提示,汉甲和磷酸羟哌及汉甲和克矽平等联合用药治疗矽肺,是提高疗效降低毒副作用的有效治疗方案。
2经联合用药二年治疗的矽肺病例,停药二年后仍有部分病例X线病变形态改变仍可保持稳定,说明在一些原来病变较轻且进展较慢的病例,采取阶段性治疗是可行的。
3经联合用药二年治疗的矽肺病例,停药二年后多数病例病变有所进展,提示对病情较重进展较快的病例,必须实行连续治疗,不能停药时间过长。
4本次采用维持小剂量治疗停药二年后有进展的病例,显示了较好的效果。提示在大剂量(全量)治疗后,为减少药物的副作用,采用维持剂量,即保持一定的疗效,又可防止毒副反应的发生,是临床治疗可供选择的方案之一。
5本研究还提示,对病变较重,进展较快的病例,必须坚持治疗,建议采用全量、维持量、全量交替的临床方案。
  

 

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