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“八、五”国家科技攻关项目
2013年09月30日    hanfang    2047 次点击

  

 

  
矽肺治疗临床研究及效果评价
“八、五”国家科技攻关项目《矽肺治疗措施及效果评价研究》课题组
 
        矽肺作为一种古老的职业病,在我国不仅依然存在,而且其患病情况有越来越严重的趋势,严重地危害广大工人的身体健康。为此,国家科委将矽肺治疗研究作为“八、五”期间科技攻关项目。根据国家科委立项要求,攻关课题组确定课题设计的指导思想是:以临床实验治疗为重点,在我国过去矽肺治疗研究的基础上,采用疗效较为肯定的药物,根据不同药物对抑制矽肺病变的机制不同,通过联合用药,减少单药剂量,改变用药途径等方法,达到降低毒副作用,提高疗效的目的。攻关课题组通过广泛的协作,经过二年的临床治疗,完成了课题设计的要求,达到了预期目的。本文仅就临床治疗观察及疗效评价部分做一总结。
研究对象和方法
1病例选择
        研究病例要求是已确诊的矽肺或煤工尘肺病例,年龄在65岁以下,X胸片观察矽肺病变在近3-4年之内有肯定的进展,并尽量选择X线影像以结节型阴影为主的病例。观察病例应不合并肺结核、肺气肿、肺心病、支气管哮喘及较严重的慢性支气管炎。要求所选择的病例必须有近2-5年的至少2张胸片,以确定其病变的进展情况。各单位首先自己选择病例,然后将选择的病例由课题组邀请尘肺专家统一阅片认定。对不符合要求条件的病例均给予剔除。根据尘肺的种类及分期,X线胸片病变进展的快慢及其形态特点,参考病人的性别和年龄,采取配对分组的方法,联合用药治疗和对照为2:1。共选择病例571例,坚持完成全部疗程并进行复查的病例540例,失访率5.4%540例病例中治疗组255例,对照组185例,其中矽肺289例,占72%,煤工尘肺127例,占23.5%。治疗前病变进展属快型190例(35.2%),慢型者322例(59.6%),病变稳定者只有28例(5.1%)。研究病例基本组成情况见表1
2治疗方案
        根据课题设计的指导思想,本研究拟订了3种联合用药方案及肺灌洗治疗。联合用药均为服药3个月休息1个月为1个疗程,共计6个疗程。
A方案(汉甲+羟哌)汉防己甲素(简称汉甲)100mg,每日二次,每周服药6天,羟基磷酸哌喹(简称羟哌)0.5g/每周。6疗程总剂量汉甲93.6g,羟基哌喹39g
B方案(汉甲+克矽平)汉甲100mg,每日二次,每周服药6天,1%克矽平144ml在纤维支气管镜导入下滴注,每年滴注1次(即全部疗程二年滴注二次,,但部分病例为一次)。
C方案(柠铝+羟哌)柠檬酸铝(简称柠铝)肌注,每周一次,每次20mg,口服羟哌0.5g/每周。6个疗程总剂量为柠铝1560mg,羟哌39g
D方案(大容量肺灌洗)大容量肺灌洗技术,是在全麻下经口腔插入双腔支气管导管,确认左右肺分隔完全后,在严密的医生监护下和心电图、血压、血液气体分析等连续监测下,通过三通管将灌洗液分次灌注肺内,并立即利用虹吸和加压给氧的方法使灌注的液体流出,每次注入液体1000-1500ml。根据灌洗液成分不同,分为生理盐水灌洗(38例)和0.04%克矽平生理盐水灌洗21例(详细请见分题总结)。
3 临床及实验室观察指标
1)研究病例均在严格的临床观察下进行治疗,疗前进行全面的临床检查,治疗过程中定期记录病历,按规定填写观察记录表格,观察治疗过程中呼吸系统症状的变化以及肺部物理检查所见。对咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难等症状根据1979年修订的慢性支气管炎临床诊断和疗效判断标准,采用半定量法以加减号记录。症状疗效和疗前比较分为临控、显效、好转、无效、加重。同时记录病人患普通感冒和呼吸道感染的次数。
2X线胸片 X线胸片是评价矽肺病变的重要依据。本研究特别强调在疗前和各疗程复查时要拍摄一张高质量的、与疗前具有极好可比性的高仟伏X线胸片。治疗过程中矽肺病变改变的疗效评定,由课题组邀请课题外尘肺诊断专家采用单盲法读片,对初读认为有改变的再二读最后认定。
X线胸片疗效分以下5级:
明显好转    大阴影较疗前缩小20%以上,或小阴影在一个或一个以上肺区密集
度降低至少1级(ILO分级)。
好转            大阴影较疗前缩小不到20%,或小阴影密集度降低不到1
ILO分级)。
稳定            治疗前后X胸片无可识别的改变。
进展           大阴影较疗前增大但不到20%,或小阴影密集度增多但不到1
ILO分级)。
明显进展    大阴影较疗前增大20%以上,或小阴影在一个或一个以上肺区密集
度增多至少1级(ILO分级)。
1 研究病例基本情况

治疗
方案
分组
例数
尘肺种类
尘肺分期
进展情况
矽肺
煤肺
其他
I
II
III
快型
慢型
稳定
A
 
治疗
152
152
 
 
35
82
35
56
96
 
对照
73
73
 
 
12
48
13
20
53
 
B
治疗
53
53
 
 
17
24
12
31
22
 
对照
27
27
 
 
9
12
6
14
13
 
C
治疗
91
30
44
17
41
31
19
12
58
21
对照
44
14
23
7
18
19
7
6
31
7
D
治疗
59
20
39
 
30
27
2
30
29
 
对照
41
20
21
 
13
25
3
21
20
 
小计
治疗
355
255
83
17
123
164
68
129
205
21
对照
185
134
44
7
52
104
29
61
117
7
合计
 
540
389
127
24
175
268
97
190
322
28

3)肺功能测定  于疗前及第246疗程结束时测定FVCFEV1.0,结果判定分为稳定、增加、减少三种。
增加指疗后FVCFEV1.0至少有一项较疗前增加 10%或以上。
减少指疗后FVCFEV1.0至少有一项较疗前下降 10%或以上。
稳定指治疗前后比较变化范围在10%以内。
4)生化指标  在疗前及第136疗程结束时分别测定血清铜兰蛋白(CP),血清IgG和血清超氧化物歧化酶(SOD)。CP测定采用微量法,IgG测定采用单向免疫扩散法,SOD测定采用酶联免疫吸附法。
其他实验室检查为观察服药的毒副反应,血尿常规在疗前及疗中每个月一次,肝功(ALT)、胆红素、血尿素氮(BUN)疗前检查一次,疗中根据情况复查。心电图疗前及每个疗程后均检查一次。III期病人疗前做氮浓缩涂片查TB菌,阳性者给予剔除。
结果
1临床症状
        2分别表示三种联合用药6个疗程结束后和肺灌洗后二年呼吸系统咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难4项主要症状达到临控、显效、好转的百分数。表中可见,三种治疗方法疗后呼吸系统症状均有明显改善,对照组在医疗监护下也有一定改善,但其好转率明显低于治疗组,统计学检验各组均有显著差别。其中汉甲和羟基哌喹(A方案)症状好转率较高。表3示对各项临床症状进行综合判断后的改变情况。汉甲和羟基哌喹联合用药症状总好转率(临控、显效、好转)达到73.3%,对照组的自然好转率为13.9%,其有效率(治疗组好转率减对照组好转率)为59.4%。汉甲和克矽平联合用药组症状好转率为80.8%,对照组自然好转率14.8%,其有效率为66%。柠铝和羟基哌喹联合用药的症状好转率为64.9%,对照组自然好转率为9.1%,其有效率55.7%
2 治疗后呼吸系统主要症状改善情况(%
 
 
咳嗽
咳痰
胸痛
气短
A
治疗(n=152
61.3
72.4
77.6
65.6
 
对照(n=73
17.4
16.9
21.8
22.2
B
治疗(n=53
68.6
68.4
89.6
74.1
 
对照(n=27
61.5
50.0
72.7
31.5
C
治疗(n=91
20.3
24.0
8.6
17.3
 
对照(n=44
0
0
0
0
D
治疗(n=59
39.0
42.4
22.0
35.6
 
对照(n=41
7.3
4.9
14.6
9.8
治疗后临床症状综合判断改善情况

 
临控
显效
好转
无效
加重
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
A
治疗组(n=146
26
18.3
48
33.8
33
23.2
38
26.8
1
0
 
对照组(n=72
0
0
3
4.2
7
9.7
50
69.4
12
16.7
B
治疗组(n=52
7
13.5
4
7.7
31
59.6
8
15.4
2
3.8
 
对照组(n=27
2
7.4
1
3.7
1
3.7
7
25.9
4
14.8
C
治疗组(n=91
31
34.1
5
5.5
23
25.3
28
30.8
4
4.4
 
对照组(n=44
1
2.3
0
0
3
6.8
31
70.5
9
20.5

        4示联合用药治疗后呼吸系统感染频率(包括普通感冒在内)的变化人数。可见疗后治疗组感染频率均有明显降低,和对照组比较有显著差别。其中汉甲和羟基哌喹联合用药治疗后呼吸系统感染频率下降达62.7%,其治疗有效率(减去对照组下降率)为38.9%。高于其他各组。
4 治疗后呼吸系统感染频率的变化

 
下降
稳定
上升
n
%
n
%
n
%
A
治疗组(n=126
79
62.7
42
33.3
5
4.0
 
对照组(n=63
15
23.8
35
55.6
13
20.6
B
治疗组(n=50
27
54.0
14
28.0
9
18.0
 
对照组(n=26
5
19.2
11
42.3
10
38.5
C
治疗组(n=91
12
13.2
78
85.7
1
1.1
 
对照组(n=44
0
0
41
93.2
3
6.8

2治疗前后X线胸片所显示的矽肺病变的变化,是评价治疗效果的重要指标。
        本研究4种治疗方案疗后X线胸片改变经专家组集体严格评定后结果见表5。表中可见,汉甲和羟基哌喹、汉甲和克矽平、柠铝和羟基哌喹三种联合治疗方案疗X线好转率(明显好转、好转)分别为11.8%9.4%5.5%。对照组无好转病例。三种方案X线胸片稳定率分别为81.6%77.4%91.2%。相应对照组的稳定率分别为75.3%66.7%79.5%,均低于治疗组。进展率(进展和明显进展)治疗组分别为6.6%13.2%3.3%,相应对照组进展率分别为24.6%33.3%20.5%,均显著高于治疗组。肺灌洗治疗后未见X线胸片有好转,治疗组进展病例的比例明显低于对照组,分别为32.2%56.1%。统计学检验有显著性差别。三种联合用药治疗方案显示的好转病例主要是在高暴露水平(粉尘浓度及粉尘SiO2含量均高)。表6示在高暴露水平治疗点,即采石工(A)、石英粉碎工(B)和隧道工(C)中疗后X线胸片的改变。表中可见,汉甲和羟基哌喹、汉甲和克矽平及柠铝和羟基哌喹三种方案在高暴露组的好转率分别为17.7%35.7%20.8%,均高于相应方案在全部比例中的好转率(11.8%9.4%5.5%)。反之,在处于高暴露水平的67例治疗病例中,有6例进展,进展率为8.9%,而对照的33例中有18例进展,进展率为54.5%。表7表明各种治疗方案的好转病例主要是治疗前进展属快型的病例,其中汉甲和克矽平组及柠铝和羟基哌喹组慢型矽肺均没有好转病例。
5 治疗后X线胸片改变情况

 
临控
显效
好转
无效
加重
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
A
治疗组(n=152
4
2.6
14
9.2
124
81.6
7
4.6
3
2.0
 
对照组(n=73
0
0
0
0
55
75.3
9
12.3
9
12.3
B
治疗组(n=53
1
1.9
4
7.5
41
77.4
4
7.5
3
5.7
 
对照组(n=27
0
0
0
0
18
66.7
4
14.8
5
18.5
C
治疗组(n=91
1
1.1
4
4.4
83
91.2
3
3.3
0
0
 
对照组(n=44
0
0
0
0
35
79.5
7
15.9
2
4.6
D
治疗组(n=59
0
0
0
0
40
67.8
9
15.3
10
16.9
 
对照组(n=41
0
0
0
0
18
43.9
13
31.7
10
24.4

6 高暴露水平矽肺病例疗后X线胸片改变情况

 
明显好转
好转
稳定
进展
明显进展
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
A
治疗组(n=34
2
5.9
4
11.8
22
64.7
3
8.8
3
8.8
 
对照组(n=17
0
0
0
0
6
35.3
4
23.5
7
41.7
B
治疗组(n=14
1
7.1
4
28.6
9
64.3
0
0
0
0
 
对照组(n=6
0
0
0
0
2
33.3
0
0
4
66.7
C
治疗组(n=19
1
5.3
3
15.8
15
78.9
0
0
0
0
 
对照组(n=10
0
0
0
0
7
70.0
2
20.0
1
10.0

7 疗后X线胸片改变与疗前病变进展情况的关系

 
明显好转
好转
稳定
进展
明显进展
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
A
快型(n=56
3
5.4
10
17.9
30
53.6
6
10.7
3
5.4
 
慢型(n=96
1
1.0
4
4.2
90
93.8
1
1.0
0
0
B
快型(n=31
1
3.2
4
12.9
19
61.3
7
22.6
0
0
 
慢型(n=22
0
0
0
0
22
100.0
0
0
0
0
C
快型(n=25
1
4.0
4
16.0
17
68.0
3
12.0
0
0
 
慢型(n=54
0
0
0
0
54
100.0
0
0
0
0

3 生化指标的测定结果
8 三种联合用药治疗后CP测定结果(U/ml

 
疗前
1
3
6
A
治疗组
17.43
15.44**
12.36**
11.12**
 
对照组
15.38
15.66
14.44
14.49
B
治疗组
14.55
17.67
14.37
14.18
 
对照组
14.34
14.84
14.89
14.75
C
治疗组
14.15
13.64
15.06
15.05
 
对照组
14.84
14.91
14.75
14.98

**P<0.01
9 三种联合用药治疗后SOD测定结果(ug/L

 
疗前
1
3
6
A
治疗组
242.33
160.49
279.91
206.44
 
对照组
216.53
210.49
209.90
218.96
B
治疗组
182.05
237.15
 
232.21
 
对照组
220.78
219.84
 
218.90
C
治疗组
238.11
210.53
221.77
215.11
 
对照组
224.37
219.88
222.10
220.23

        各项生化指标测定结果的原始数据来源于不同的实验室,由于各实验室之间的条件差别以及疗程间测定时间和试剂配制的不同,因此存在不同的系统误差,必须对测定结果进行标化。标化的原则是假设对照组同一指标在不同实验室和不同疗程的测定结果应该是一致的。根据这一假设,首先求得同一指标不同实验室和不同疗程的全部测定结果的平均数,以该均数作为统一的对照组的均数,将其标准差乘以各疗程测定结果的均数与其相应标准差比值和的均数作为统一的对照组的标准差,然后对各对照组和治疗组的原始数据分别进行标化。
        8910分别表示三种联合用药方法疗后CPSODIgG的测定结果。由表中可见,汉甲和羟基哌喹治疗组疗后CP逐渐下降,随疗程的延长下降更明显,统计学检验各疗程间有非常显著差别。但SODIgG各疗程后测定结果与疗前比较,无论何种治疗方案,其变化均无一定规律性。因此,生化指标(SODIgG)在评价矽肺药物治疗效果的意义尚不能肯定。
10 三种联合用药治疗后IgG的变化(IU/ml

 
疗前
1
3
6
A
治疗组
153.48
161.76
154.42
153.93
 
对照组
161.47
156.92
157.95
154.15
B
治疗组
151.21
121.32
142.56
125.90
 
对照组
157.04
156.53
157.96
156.12
C
治疗组
181.64
157.55
160.14
168.15
 
对照组
157.39
157.63
156.63
156.23

4 药物的不良反应
        联合用药的不良反应见表11。表中可见,汉甲和羟基哌喹以及汉甲和克矽平二种联合用药仍可引起不同程度的不良反应和副作用。主要是皮肤色素沉着、皮肤发痒、胃肠道不适、纳差、腹胀,以及短暂性的肝功能异常和窦性心动过缓。但主要不良反应发生的频率比单用汉防要小。柠铝和羟基哌喹联合用药则不良反应很少发生,在治疗的91例中仅有1例发生窦缓,其次是柠铝肌注局部有硬结和疼痛感,比单用汉甲的副作用要小。各治疗组中均未发现血尿常规异常,也未见肾功能等异常。
11 联合用药治疗矽肺的不良反应

治疗方案
色素沉着
皮肤发痒
纳差腹胀
肝功异常
窦缓
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
汉甲+羟哌(n=152
65
42.7
18
11.8
18
11.8
8
5.2
31
20.4
汉甲+克矽平(n=53
38
71.6
4
7.5
13
24.5
1
1.9
5
9.4
汉甲(n=71
44
61.9
43
60.5
16
22.5
7
9.8
13
18.3

讨论
        在矽肺治疗研究方面,我国在药物筛选、实验性矽肺治疗以及临床治疗方面都积累了大量的经验,汉甲、羟基磷酸哌喹(抗矽1号)、克矽平、柠檬酸铝等就是经过大量的研究工作总结出来的较为肯定的药物。汉甲可与胶原大分子蛋白结和并将其分解,提高吞噬细胞活力,促进对降解的胶原蛋白大分子和蛋白多糖的吞噬,影响胶原纤维的聚合,同时也具有保护肺泡表面活性物质的作用。羟基磷酸哌喹有保护并激活肺巨噬细胞,抑制胶原形成,提高抗体免疫状态的功能。柠檬酸铝可复盖于石英尘粒表面,减弱其毒性,保护巨噬细胞,降低石英的致纤维化作用。实验证明克矽平具有保护吞噬细胞,并可和矽尘间形成氢键吸附,从而使矽尘致纤维化的作用降低。但过去的临床研究中均采用单一药物,由于药物剂量较大,故毒副作用较多。另外,在疗效的评定上由于完全采取自身对照的方法,没有对照组,其缺陷也是显而易见的。矽肺是一种慢性病,其病变的进展、稳定等变化有其自身的规律,而自身对照评价疗效则难以排除疾病自身自然转归的影响。本研究设计根据不同药物阻滞矽肺机制的不同,采用联合用药,减小单药剂量。同时,根据观察对象条件选择病例后,采取分层配对的办法设立对照组,保证对照组在病例组成、病变性质和程度等方面和治疗组有很好的可比性。资料分析均和对照组比较,克服了自身对照的缺点。研究从开始设计既对临床各项观察指标规定了明确的定义和分级标准以及记录方法,统一了各项生化指标的测定方法。研究中特别强调疗前X线胸片的质量和各疗程X线复查胸片和疗前胸片的可比性,使X线胸片质量有了极大的提高,保证了疗效评价的客观性。
        从疗效评定结果看,三种联合用药和肺灌洗治疗对矽肺病人的呼吸系统症状,主要是咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难都有明显的缓解作用,各项症状的好转率均明显高于相应的对照组。把汉防和羟基哌喹联合用药治疗后症状的好转率和单一用药比较见表12。表中可见,联合用药症状好转率都高于单一用药。同时,汉甲和羟基哌喹及汉甲和克矽平组治疗病人发生感冒和呼吸道感染的频率也明显低于对照组。由于本临床研究设立有相应的对照组,比较治疗组和对照组在症状改善方面的不同,可以排除药物作用之外的其他因素对症状的影响,因而更准确和客观。三种联合用药方案,以汉甲和羟基哌喹联合用药症状改善情况最好,其症状有效率为59.4%,控制感染的有效率为38.9%
12 汉甲和羟基哌喹联合用药和单一用药症状改善情况比较

 
羟基哌喹
汉甲
汉甲+羟基哌喹
咳嗽
62.9
51.2
61.3
咳痰
58.8
31.3
72.4
呼吸困难
56.2
37.8
65.7
胸痛
54.8
58.8
77.6
感染下降
69.2
85.7
62.7

        从疗后X线胸片改变评价联合用药的治疗结果,汉甲和羟基哌喹、汉甲和克矽平以及柠铝和羟基哌喹治疗组X线胸片显示的好转率(明显好转和好转)分别为11.8%9.4%5.5%,而相应对照组均无好转病例。另外,三种联合方案X线胸片的稳定率也均高于对照组。反正对照组疗后X线胸片的进展率分别为4.6%33.3%20.5%,则明显高于治疗组6.6%13.2%3.3%,统计学检验亦有显著差异。由于在疗效判定标准、质量控制方法的不同,比较联合用药和过去单一用药的X线改变是有相当困难的分析X线胸片改变的具体情况可以看到各种联合用药方案在高暴露矽肺病例中疗效要明显高于全部治疗组。在釆石工中,汉甲和羟基哌喹X线胸片好转率17.7%,在石英粉碎工中汉甲和克矽平联合用药的好转率达35.7%,在隧道工中柠铝和羟基哌喹联合用药为20.8%。反之,在处于高暴露水平的67例治疗病例中,X线胸片进展的仅6例,进展率为8.9%,而对照组33例中有18例进展,进展率54.5%。根据尘肺病变进展情况,快型矽肺X线胸片好转率明显高于慢型矽肺。这些都说明联合用药对矽肺病变的进展明显抑制作用。
        由于联合用药减少了汉甲和羟基哌喹的用药剂量,因此联合用药的不良反应低于汉甲单一用药。柠铝和抗矽1号的联合用药基本没有不良反应,明显优于羟基哌喹单一用药。
        虽然CPSODIgG在理论上和动物实验中均和矽肺病变的程度及进展情况有关,但本研究中除CP在个别治疗组显示治疗后有明显的下降外,其他二项生化指标均没有显示出和疗效的关系。这可能与协作单位较多,实验室条件不同以及治疗控制的难度有关。建议今后在动物实验中就其改变机制作进一步研究。
小结
1、临床研究证明,攻关课题设计中提出的联合用药的方案是科学的、可行的,能够达到减少单药毒副作用,提高疗效的目的。
2、汉甲和羟基哌喹、汉甲和克矽平以及柠铝和羟基哌喹三种联合治疗方案对症状的有效率分别达到59.4%66.0%56.7%,对预防上呼吸道感染的有效率分别为38.9%34.8%13.2%。说明联合用药对矽肺病人上呼吸道感染和普通感冒有较好的预防作用,从而使病人临床呼吸道症状有明显改善。其中以汉甲和羟基哌喹联合用药效果较好。
3、联合用药治疗后X胸片的好转率在高暴露水平组可达17.7%~35.7%,同时,治疗组X胸片的进展率明显低于对照组,分别为8.9%54.5%,而稳定率明显高于对照组,证明联合用药有阻滞和延缓矽肺病变进展的作用。
4、由于联合用药减少了汉甲和羟基哌喹的单药剂量,其毒副作用均低于汉甲单一用药。柠铝和羟基哌喹联合用药基本没有不良反应,明显优于羟基哌喹单一用药。
5、大容量肺灌洗治疗矽肺对改善病人呼吸系统症状有明显疗效,同时治疗组病例X线胸片显示病变稳定率较对照组明显增高。作为一种新方法有继续深入研究的必要。
(李德鸿执笔)
参考文献
1、“八、五”攻关矽肺质量研究协作组:“八、五”攻关课题《矽肺治疗研究》检验方法手册,北京,1992
2、全国克矽平治疗矽肺研究协作组:克矽平治疗矽肺研究资料汇编,内部资料,1970.12
3、羟基哌喹治疗矽肺科研协作组:羟基哌喹治疗矽肺科研资料总结,上海,1981.5
4、全国汉防己甲素治疗矽肺科研协作组:汉防己甲素治疗矽肺研究论文汇编(2),1982.4
5、汉防己甲素治疗矽肺科研协作组:汉防己甲素治疗单纯矽肺的临床疗效观察,中华劳动卫生与职业病杂志,1983.13),136